El SARS-CoV-2 necesita colesterol para invadir las células y formar megacélulas

El colesterol es una parte integral de las membranas que rodean las células y algunos virus

Las personas que toman medicamentos para reducir el colesterol pueden obtener mejores resultados que otras si contraen el nuevo coronavirus. Un nuevo estudio insinúa por qué: el virus depende de la molécula grasa para atravesar la membrana protectora de la célula.

Para causar COVID-19, el virus SARS-CoV-2 debe entrar por la fuerza en las células de las personas, y necesita un cómplice. El colesterol, el compuesto ceroso más conocido por obstruir las arterias, ayuda al virus a abrir las células y deslizarse dentro, informa el laboratorio del investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Clifford Brangwynne.

Sin colesterol el virus no puede atravesar la barrera protectora de una célula y causar infección, escribe el equipo en una preimpresión publicada en bioRxiv.org el 14 de diciembre de 2020. El trabajo, que recreó la etapa inicial de la infección en células cultivadas en laboratorio, aún no se ha sometido al proceso de investigación científica de la revisión por pares.

"El colesterol es una parte integral de las membranas que rodean las células y algunos virus, incluido el SARS-CoV-2. Tiene sentido que sea tan importante para la infección", dice Brangwynne, ingeniero biofísico de la Universidad de Princeton.

El hallazgo podría ser la base de los mejores resultados de salud observados en pacientes con COVID-19 que toman medicamentos para reducir el colesterol conocidos como estatinas, agrega. Aunque los científicos aún no han establecido el mecanismo responsable, este estudio y otro publicado el otoño pasado sugieren que los medicamentos evitan que el SARS-CoV-2 ingrese a las células al negarle el colesterol.

Este descubrimiento de la importancia del colesterol podría ayudar a los científicos a desarrollar nuevas medidas provisionales para tratar el COVID-19 hasta que la mayoría de las personas se vacunen, dice Brangwynne. El trabajo también puede arrojar luz sobre una característica extraña de la enfermedad: la formación de células compuestas gigantes que se encuentran en los pulmones de los pacientes con COVID-19. En sus experimentos, los científicos vieron emerger megacélulas similares bajo el microscopio.

Imitando una infección viral

En tiempos normales, el equipo de Brangwynne estudia las fuerzas físicas que organizan las moléculas dentro de las células. Pero en la primavera de 2020, su laboratorio, como muchos otros en todo el mundo, cambió de enfoque y capacitó su experiencia biológica en el SARS-CoV-2. Comenzaron a investigar cómo interactúan las proteínas virales y humanas, y cómo esa interacción permite que el SARS-CoV-2 ingrese a las células. "No somos un laboratorio de virología, nunca hemos trabajado en este espacio antes, así que empezamos a pensar en las herramientas y enfoques que hemos desarrollado que podríamos utilizar", dice.

El laboratorio de Brangwynne a menudo trabaja con células cultivadas en laboratorio. Para imitar la infección por SARS-CoV-2, su equipo diseñó estas células para que tengan una de dos moléculas, ya sea la "proteína de pico" viral o la proteína ACE2 humana. (Para causar una infección, el virus debe fusionar su membrana con la membrana de una célula. Este proceso comienza cuando las proteínas puntiagudas se encuentran con su objetivo celular, ACE2).

En el laboratorio, los investigadores observaron cómo interactuaban las células cultivadas en laboratorio con estas proteínas. Primero, emergieron pequeños tentáculos de las células con ACE2 y se adhirieron a las proteínas de las células cercanas. En estos puntos, las dos membranas celulares se fusionaron y se formaron aberturas, permitiendo que se mezclara el contenido de las células. Con el tiempo, las dos células se fusionaron, de forma similar a como los científicos esperan que el virus se fusione con una célula para infectarla.

Los investigadores, incluidos David Sanders, Chanelle Jumper y Paul Ackerman de Princeton, intentaron interrumpir esta fusión celular. Usando un sistema automatizado, probaron los efectos de alrededor de 6.000 compuestos, así como más de 30 ajustes a la proteína de pico. Estos experimentos y otros sugirieron que si la membrana del SARS-CoV-2 carece de colesterol, el virus no puede ingresar a su célula diana.

Esta no es la primera evidencia que implica al colesterol. Un estudio anterior, realizado por un grupo de la Universidad de California en San Diego, encontró que la respuesta inmune del cuerpo al virus produce un compuesto que agota el colesterol, pero en este caso de la propia membrana de la célula, no del virus.

"El colesterol se ha estudiado muy bien como un factor importante en una gran cantidad de infecciones virales", dice Peter Kasson, científico de la Universidad de Virginia que estudia los mecanismos físicos de las enfermedades virales. "Lo interesante es que el papel del colesterol en la entrada de virus varía mucho entre virus". No está claro exactamente cómo el colesterol ayuda al SARS-CoV-2, pero comprender ese proceso podría ofrecer pistas sobre la biología de la infección, dice Kasson, que no participó en la investigación.

El aparente efecto beneficioso de las estatinas se extiende también a otras infecciones virales. Algunas investigaciones sugieren que estos medicamentos deterioran el virus de la influenza al privarlo de colesterol, dice Kasson. Pero esa puede no ser la única forma en que los medicamentos pueden alterar el curso de las infecciones virales , dice. "Es un poco complicado porque las estatinas también modifican la respuesta inmune".

Misteriosas megacélulas

Muchas células pueden fusionarse, produciendo megacélulas (verdes) o sincitios, similares a los que se encuentran en los pulmones de los pacientes con COVID-19. Crédito: D. Sanders et al./bioRxiv.org

Mientras se llevaban a cabo los experimentos de Brangwynne, su equipo notó algo extraño. Las células continuaron envolviéndose unas a otras, derramando su contenido como huevos rotos en un cuenco. Las células compuestas, conocidas como sincitios, que aparecen bajo el microscopio se parecen a las que se encuentran en los tejidos sanos, como el músculo y la placenta, y en algunas enfermedades virales.

"La gente ya sabía que el virus COVID-19 creará sincitios, pero los investigadores pudieron visualizar el proceso maravillosamente", dice Jennifer Lippincott-Schwartz, líder de grupo senior en el Campus de Investigación Janelia del HHMI, que no participó en la investigación. "La fusión célula-célula es en sí misma un área realmente poco estudiada en biología".

Los experimentos probablemente ilustran cómo se forman las megacélulas que se encuentran en los pulmones de los pacientes, dice. "La formación de sincitios puede ser muy perjudicial en el caso de COVID, donde puede destruir los tejidos pulmonares y provocar la muerte".

Brangwynne dice que aún no está claro si los sincitios juegan un papel importante en la progresión de COVID-19. Pero, escribe su equipo, el descubrimiento de la contribución del colesterol podría ayudar a los científicos a combatir la enfermedad. "Nuestros hallazgos subrayan la utilidad potencial de las estatinas y otros tratamientos [similares]".

La investigación se ha publicado en bioRxiv: SARS-CoV-2 Requires Cholesterol for Viral Entry and Pathological Syncytia Formation